Een test van de CRISPR-techniek bij muizen toont aan dat deze veelbelovend is voor de behandeling van erfelijke oogziekten, hoewel er nog verschillende hindernissen zijn
Een belangrijk doelwit voor CRISPR
Mark Gamba/Gallerystock
DE CRISPR-revolutie gaat door. De techniek voor het bewerken van genoom is nu bij dieren getest als mogelijke therapie voor het redden van het gezichtsvermogen van mensen met erfelijke oogziekten, en de resultaten zien er goed uit.
“We zijn zeker erg enthousiast over de potentieel,” zegt Alex Hewitt van de Universiteit van Tasmanië, Australië, wiens team heeft aangetoond dat het mogelijk is om CRISPR te gebruiken om genen in de ogen van muizen uit te schakelen.
De eerste proeven met CRISPR-behandelingen bij mensen kunnen binnenkort beginnen. In augustus is een groep in China van plan om longkanker met de techniek te behandelen (zie “Eerste proef bij mensen“). Maar het team zal eenvoudigweg immuuncellen uit het lichaam verwijderen, hun DNA bewerken om ze beter te maken in het doden van kankercellen, en ze terugplaatsen. Voor veel andere ziekten moeten we echter manieren vinden om CRISPR te gebruiken om cellen te veranderen terwijl ze zich nog in het lichaam bevinden – een veel grotere uitdaging.
De aantrekkingskracht van het gebruik van genome editing om oogziekten te behandelen, is dat het gemakkelijker is om nieuw DNA in de cellen van het oog te krijgen dan andere weefsels. Verschillende teams onderzoeken de mogelijkheid – het bedrijf Editas Medicine in Cambridge, Massachusetts, heeft gezegd dat het hoopt volgend jaar een CRISPR-behandeling te kunnen testen voor een vorm van blindheid bij mensen.
“Dit is de eerste keer dat genoombewerking is getest met een methode waarvan bekend is dat deze veilig is voor ons“
Alle groepen staan voor een groot obstakel: de tools die nodig zijn om CRISPR te doen in het oog krijgen. De genen die coderen voor de CRISPR-machinerie zijn groot en passen niet in een enkel virus van het soort dat gewoonlijk wordt gebruikt om nieuw DNA in cellen in te brengen. Nu heeft het team van Hewitt aangetoond dat, door de belasting over twee virussen te verdelen, deze genen in de ogen van muizen kunnen worden ingebracht en een doelgen kunnen uitschakelen.
Het probleem met het gebruik van twee virussen is dat het vermindert het aantal cellen dat waarschijnlijk al het nieuwe DNA zal ontvangen. Maar ondanks dit was het team van Hewitt in staat om een specifiek gen uit te schakelen in 84 procent van de retinale cellen van de muizen waarop ze dit probeerden (Investigative Opthalmology and Visual Science, doi.org/bm2r).
Dit is echt een bemoedigend resultaat. Het veranderen van slechts 10 procent van de retinale cellen kan voldoende zijn om het gezichtsvermogen te behouden in sommige gevallen van erfelijke oogziekte, en Hewitt zegt dat de methode net zo goed zou moeten werken bij mensen.
Bovendien is dit de eerste keer dat genoombewerking in het oog is getest met behulp van een methode voor de overdracht van genen waarvan we al weten dat deze veilig is voor menselijk gebruik: adeno-geassocieerde virussen. Er zijn een handvol andere dierstudies gepubliceerd, maar deze experimenten gebruikten elektrische pulsen om CRISPR-genen in de retinale cellen te krijgen. “Als het op een mens wordt toegepast, zou dit in wezen hun netvlies braden,” zegt Hewitt.
De correctievraag
Adeno-geassocieerde virussen worden al gebruikt in conventionele gentherapie-onderzoeken voor oogziekten. Deze therapieën zijn ontworpen om genen aan het oog af te leveren om de effecten van schadelijke erfelijke mutaties tegen te gaan. In principe zou genoombewerking een krachtigere methode kunnen zijn, omdat het de schadelijke mutatie zelf direct kan corrigeren, of het aangetaste gen kan uitschakelen.
Bij een gentherapieproef in Londen is bijvoorbeeld een vorm van Leber getarget. congenitale amaurose (LCA), een degeneratieve oogziekte. Hoewel het aanvankelijk veelbelovende resultaten opleverde, verdwenen de voordelen na een paar jaar.
Het team denkt dat dit komt omdat het gezonde gen dat ze inbrachten niet genoeg van het eiwit produceerde waarvoor het codeert. Door het ongezonde gen rechtstreeks te corrigeren met CRISPR, zou precies de juiste hoeveelheid eiwit worden geproduceerd, zegt Robin Ali van University College London, die het team leidde.
Maar er is een addertje onder het gras. Dit zou betekenen dat je mutaties in een gen moet corrigeren, in plaats van het alleen uit te schakelen, zoals in het experiment van Hewitt. Het corrigeren van genen is veel moeilijker in niet-delende cellen zoals die in het netvlies. Het is nog niet mogelijk om een gen in een voldoende hoog percentage retinale cellen te corrigeren om een verschil te maken.
Dit betekent dat het team van Ali zich voorlopig richt op het verbeteren van hun gentherapiebehandeling. Daarentegen heeft Editas ervoor gekozen om zich te richten op een zeer zeldzame vorm van LCA die kan worden behandeld door alleen een gen uit te schakelen – een veel eenvoudigere taak.
De meeste oogziekten zouden echter alleen te behandelen zijn door genbewerking als het kan worden verbeterd om mutaties efficiënt te corrigeren. Zoals de zaken er nu voorstaan, zal CRISPR van beperkt nut zijn voor de behandeling van oogziekten, zelfs als het veilig en effectief blijkt te zijn in proeven bij mensen.
Maar de technologie vordert snel, dus dit zou snel kunnen veranderen. Onlangs is een aangepaste CRISPR-methode aangekondigd die een alternatieve benadering zou kunnen bieden voor het corrigeren van genen. Bekijk deze ruimte.
Leider: “De nieuwe genetische loterij”
Eerste menselijke proef
Wat wordt de eerste proef bij mensen van de revolutionaire techniek voor genoombewerking, CRISPR? Het lijkt erop dat een team in China die eer zal strijken.
Er zijn verschillende proeven geweest met het bewerken van genoom bij mensen, maar tot nu toe hebben deze technieken gebruikt die ouder en moeilijker te gebruiken zijn dan CRISPR.
Maar dat zou snel kunnen veranderen. Een proef van een op CRISPR gebaseerde behandeling van longkanker onder leiding van Lu You van het West China Hospital van de Sichuan Universiteit in Chengdu kreeg deze maand ethische goedkeuring en zou in augustus van start kunnen gaan.
Doden cellen
Uw team zal immuuncellen verwijderen van mensen met longkanker en CRISPR gebruiken om een gen genaamd PD-1 uit te schakelen. Ze zullen deze cellen dan opnieuw in het lichaam van elke patiënt introduceren. PD-1 voorkomt meestal dat het immuunsysteem het lichaam van een persoon aanvalt, en de hoop is dat het uitschakelen van dit gen de immuuncellen beter zal maken in het herkennen en doden van tumorcellen.
Het gevaar bestaat dat het uitschakelen van PD-1 ertoe kan leiden dat immuuncellen ook gezonde weefsels aanvallen. Maar omdat bij de studie mensen met gevorderde kanker betrokken zijn, die geen andere behandelingsopties hebben, kan het de moeite waard zijn om het risico te nemen.
PD-1 zal ook worden uitgeschakeld door CRISPR bij een vorm van kanker. proces in de VS dat later dit jaar van start kan gaan. Maar in deze proef zullen de immuuncellen ook worden gemanipuleerd om alleen kankercellen aan te vallen, dus het zou niet zo riskant moeten zijn.
Dit artikel verscheen in print onder de kop “We' staat aan de vooravond van een revolutie op het gebied van genbewerking, zijn we er klaar voor?”
Leider: “We staan aan de vooravond van een genbewerking revolutie, zijn we er klaar voor?”
